class: center, middle, inverse, title-slide # Métodos de inferencia causal en el campo de enfermedades neurodegenerativas ### L. Paloma Rojas Saunero ### 2019-09-07 --- --- background-image: url(http://es.xkcd.com/site_media/strips/correlation.png) # Correlación no implica causalidad --- # Ejemplo: -- ## 🕵 -- ## ⛈️ <-> ☔ -- ## 🌞 + ☂️ = 🤷 -- ## 🌡️ -> ⛈️ ## 🌡️ -> ☔ --- ### Intervenciones sostenidas en el tiempo .pull-left[ ### 💊 ### 🥗 ### 🚭 ### 🏃 🚵 ] -- .pull-right[ <img src=./time_varying.png /> ] .footnote[ - A (Exposición), L (Confundidores), Y (Resultado), U (confundidores no medidos). - DAG from Hernan MA, Robins JM (2019). Causal Inference.] --- # Ensayos clínicos aleatorizados <img src=./rct.png width="400" height="200" /> .footnote[ - A (Exposición), L (Confundidores), Y (Resultado), U (confundidores no medidos). - DAG from Hernan MA, Robins JM (2019). Causal Inference.] --- # Estudios observacionales .pull-left[ <img src=./observational.png width="400" height="200"/>] .pull-right[ - Estudios de cohorte, historias clínicas electrónicas, registros nacionales - Bajo ciertos supuestos podemos estimar el efecto causal de una exposición como si estuviesemos realizando un ensayo clínico aleatorizado. ] .footnote[ - A (Exposición), L (Confundidores), Y (Resultado), U (confundidores no medidos). - DAG from Hernan MA, Robins JM (2019). Causal Inference.] --- name: title class: center, middle ## Intervenciones hipotéticas en la Presión Arterial Sistólica y 🚭 para reducir el riesgo ACV y de demencia --- ## Motivación - El ACV y demencia son una carga importante en la salud pública y tienen factores de riesgo compartidos. - Los ensayos clínicos aleatorizados estudian poblaciones muy específicas, tienen poco tiempo de seguimiento y utilizan análisis por intensión de tratar. - Hay poca evidencia del **efecto sostenido** de intervenciones sobre la presión arterial y le cese de fumar --- ## Métodos - Participantes del **Rotterdam Study**, recrutados entre 1990-1993 y seguidos en 5 oportunidades a lo largo de 20 años (n = 7983) - Criterios de inclusión: + Personas menores a 80 años + Sin historia de ACV o demencia o deterioro cognitivo al ingreso al estudio + Información completa al ingreso - Muestra total de **5113** --- ## Intervenciones hipotéticas - Curso natural -- - Mantener la presión arterial sistólica (PAS) < 120 mmHg - Mantener la presión arterial sistólica (PAS) < 140 mmHg -- - 🚭 (si fuma actualmente) -- - Intervenciones conjuntas para disminuir la presión arterial y 🚭 --- ## Variable de resultado - ACV - Demencia - Seguimiento durante 15 años desde el recrutamiento - Pérdida de seguimiento - Muerte es un evento competitivo --- ## Covariables .pull-left[ **Covariables al inicio del estudio:** - Edad - Educacion - Historia de diabetes - Historia de enfermedad cardiaca - Presión arterial sistólica ] -- .pull-right[ **Covariables que cambian en el tiempo:** - Proceso de las visitas - Presión Arterial sistólica - Indice de masa corporal - Consumo de cigarrillos - Ingesta de alcohol (g/dia) - Colesterol - Medicación para la presión alta - Desarrollo de: - Diabetes - Enfermedad cardiaca - Cancer - ACV/Demencia] --- ## Analisis .center[**_Qué pasaría si toda la población hubiese seguido la intervención asignada (g)?_**] - G-formula paramétrica - Permite la presencia de covariables que cambian en el tiempo y que dichas variables pudiesen ser afectadas por la exposición en un tiempo previo. -- .pull-left[<img src=./dag1.PNG width="400" height="200" />] -- .pull-right[<img src=./dag2.PNG width="400" height="200" />] -- .footnote[ - A (exposición), L (confundidores), Y (resultado) - *g=1*: intervención hipotética (ex. mantener la PAS < 140)] --- ## G-formula paramétrica 1. **_Modelamos_** cada variable por separado (A, L, Y, D) utilizando la información de las variables en los tiempos previos. -- 2. Seleccionamos una muestra al azar y **_simulamos_** la cohorte usando los coeficientes que estimamos en el paso 1 utilizando Monte Carlo. -- 3. **_Intervenimos_** asignando el valor de la exposición que corresponde a la intervención hipotética en todos los puntos del tiempo. -- 4. **_Estimamos_** la probabilidad predicha de la variable de resultado basada en los valores actualizados de la exposición. -- 5. **_Calculamos_** el promedio del riesgo específico de cada individuo y estimamos los intervalos de confianza utilizando bootstrap. -- 6. Repetimos los pasos 2 a 5 para cada intervención. **_Comparamos_** cada intervención con el curso natural. --- # Supuestos -- - Intercambiabilidad: *Medimos todas las variables que puedan afectar los resultados* - Positividad: *Pr(Expuesto|Covariables > 0)* - Consistencia: *Intervención está bien definida* - Los modelos están correctamente especificados --- ## Resultados: ACV El riesgo observado en 15 años de seguimiento es **10.7%**. <table class="table table-hover table-responsive" style="font-size: 15px; margin-left: auto; margin-right: auto;"> <thead> <tr> <th style="text-align:left;"> Intervencion </th> <th style="text-align:left;"> Riesgo </th> <th style="text-align:left;"> Riesgo Relativo </th> <th style="text-align:left;"> Diferencia de Riesgo </th> <th style="text-align:right;"> Total Intervenido % </th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td style="text-align:left;"> 0. Curso natural </td> <td style="text-align:left;"> 10.6 (9.6,11.8) </td> <td style="text-align:left;"> 1 (1, 1) </td> <td style="text-align:left;"> 0 (0, 0) </td> <td style="text-align:right;"> 0.0 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 1. Mantener PAS < 120 mmHg </td> <td style="text-align:left;"> 9.2 (7.7,11.1) </td> <td style="text-align:left;"> 0.9 (0.7, 1) </td> <td style="text-align:left;"> -1.4 (-2.8, 0.1) </td> <td style="text-align:right;"> 97.9 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 2. Mantener PAS < 140 mmHg </td> <td style="text-align:left;"> 9.5 (8.3,10.7) </td> <td style="text-align:left;"> 0.9 (0.8, 1) </td> <td style="text-align:left;"> -1.1 (-2, -0.5) </td> <td style="text-align:right;"> 83.5 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 3. Dejar de fumar (si fuma actualmente) </td> <td style="text-align:left;"> 9.9 (8.8,11.2) </td> <td style="text-align:left;"> 0.9 (0.9, 1) </td> <td style="text-align:left;"> -0.8 (-1.3, -0.3) </td> <td style="text-align:right;"> 26.5 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 4. Intervencion 1 + 3 </td> <td style="text-align:left;"> 8.6 (7.1,10.5) </td> <td style="text-align:left;"> 0.8 (0.7, 0.9) </td> <td style="text-align:left;"> -2.1 (-3.5, -0.6) </td> <td style="text-align:right;"> 99.1 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 5. Intervencion 2 + 3 </td> <td style="text-align:left;"> 8.7 (7.6,10.1) </td> <td style="text-align:left;"> 0.8 (0.7, 0.9) </td> <td style="text-align:left;"> -1.9 (-2.8, -1.1) </td> <td style="text-align:right;"> 88.6 </td> </tr> </tbody> <tfoot> <tr><td style="padding: 0; border: 0;" colspan="100%"><span style="font-style: italic;">Note: </span></td></tr> <tr><td style="padding: 0; border: 0;" colspan="100%"> <sup></sup> PAS: Presion arterial sistolica, 500 bootstraps.</td></tr> </tfoot> </table> --- ## Resultados: ACV <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-3-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: ACV <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-4-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: ACV <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-5-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: ACV <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-6-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: ACV <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-7-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: Demencia El riesgo observado en 15 años de seguimiento es **9.15%**. <table class="table table-hover table-responsive" style="font-size: 15px; margin-left: auto; margin-right: auto;"> <thead> <tr> <th style="text-align:left;"> Intervencion </th> <th style="text-align:left;"> Riesgo </th> <th style="text-align:left;"> Riesgo Relativo </th> <th style="text-align:left;"> Diferencia de Riesgo </th> <th style="text-align:right;"> Total Intervenido % </th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td style="text-align:left;"> 0. Curso natural </td> <td style="text-align:left;"> 9.2 (8.3,10.3) </td> <td style="text-align:left;"> 1 (1, 1) </td> <td style="text-align:left;"> 0 (0, 0) </td> <td style="text-align:right;"> 0.0 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 1. Mantener PAS < 120 mmHg </td> <td style="text-align:left;"> 10.1 (8.2,11.8) </td> <td style="text-align:left;"> 1.1 (0.9, 1.2) </td> <td style="text-align:left;"> 0.8 (-0.6, 2.2) </td> <td style="text-align:right;"> 98.2 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 2. Mantener PAS < 140 mmHg </td> <td style="text-align:left;"> 9.4 (8.2,10.7) </td> <td style="text-align:left;"> 1 (0.9, 1.1) </td> <td style="text-align:left;"> 0.2 (-0.5, 0.9) </td> <td style="text-align:right;"> 84.3 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 3. Dejar de fumar (si fuma actualmente) </td> <td style="text-align:left;"> 9.4 (8.4,10.4) </td> <td style="text-align:left;"> 1 (1, 1.1) </td> <td style="text-align:left;"> 0.1 (-0.3, 0.5) </td> <td style="text-align:right;"> 26.4 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 4. Intervencion 1 + 3 </td> <td style="text-align:left;"> 10.1 (8.3,12) </td> <td style="text-align:left;"> 1.1 (0.9, 1.3) </td> <td style="text-align:left;"> 0.9 (-0.6, 2.5) </td> <td style="text-align:right;"> 98.9 </td> </tr> <tr> <td style="text-align:left;"> 5. Intervencion 2 + 3 </td> <td style="text-align:left;"> 9.5 (8.3,10.8) </td> <td style="text-align:left;"> 1 (1, 1.1) </td> <td style="text-align:left;"> 0.3 (-0.5, 1.1) </td> <td style="text-align:right;"> 89.6 </td> </tr> </tbody> <tfoot> <tr><td style="padding: 0; border: 0;" colspan="100%"><span style="font-style: italic;">Note: </span></td></tr> <tr><td style="padding: 0; border: 0;" colspan="100%"> <sup></sup> PAS: Presion arterial sistolica, 500 bootstraps.</td></tr> </tfoot> </table> --- ## Resultados: Demencia <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-9-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: Demencia <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-10-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: Demencia <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-11-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: Demencia <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-12-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Resultados: Demencia <img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-13-1.png" width="648" style="display: block; margin: auto;" /> --- ## Conclusión - Todas las intervenciones disminuyen el riesgo de ACV en 15 años. - Intervenciones conjuntas disminuyen en mayor % el riesgo de ACV. - No hay efecto de las intervenciones en el riesgo de demencia y los resultados contradictorios pueden estar influenciados por el **sesgo de supervivencia**. --- # El mensaje para llevar a casa - Tenemos que identificar bien la pregunta que queremos realizar antes de ver los datos. -- - Generalmente la pregunta a responder permitirá: ✔️ Describir ✔️ Predecir ✔️ Inferir -- - Si nos interesa **_inferir_**, tenemos que pensar en todas las variables que pueden confundir nuestra asociación principal y utilizar métodos apropiados responder la pregunta. -- - Al utilizar **_datos longitudinales_** tenemos que tener en cuenta los mecanismos de generación de datos. - Correlación no implica causalidad. --- name: title class: center, middle #Gracias!!!# ### Encuentrame en:
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